ABSTRACT Introduction: Dengue is one of the most important emerging diseases transmitted by mosquitoes; only one vaccine has been approved and licensed in 20 countries against DENV. This vaccine cannot be administered to children younger than 9 years, due to the increased risk of hospitalization observed in this age group. For this reason, the development of new vaccine candidates and/or immunization strategies continue to be a priority to the World Health Organization and the scientific community. Objectives: This work describes the results in prime-boost immunization schedules combining two different vaccine candidates: recombinant proteins and live attenuated vaccines. Firstly, we evaluated the capacity of Tetra DIIIC vaccine candidate to boost a memory immune response generated in DENV-immune monkeys and as a second study, we also evaluated in monkeys the combination of Tetra DIIIC with the LATV vaccine developed by NIAID and licensed to the Vietnamese company Vabiotech under the codename TV005. Methods: Macaca mulatta non-human primates were used in the studies. The tetravalent vaccine candidate Tetra DIIIC consists of recombinant proteins DIIIC-1-DIIIC4, corresponding to the four dengue virus serotypes, in adjuvant aluminum oxide. Tetravalent formulation of attenuated live viruses TV005 by Vabiotech included the virus strains DENV-1 Nauru/74 (WP), DENV-2 Tonga/74, DENV-3 Sleman/78, and DENV-4 Dominica/81. Results: Our results demonstrate that administration of Tetra DIIIC eight months after the infection was able to recall DENV specific memory B- and T-cell response. In addition, we demonstrate that animals primed with Tetra DIIIC (one or two doses) and later immunized with TV005 develop a neutralizing, protective antibody response against the four DENV serotypes, and that the immune response generated by Tetra DIIIC reduces LATV viremia significantly, which might reduce the reactogenicity that has afflicted the latter during clinical trials. Results described here highlight the possibility to combine our vaccine candidate Tetra DIIIC with live-attenuated tetravalent vaccine in a prime/boost strategy for immunizations. The present study supports the prime-boost strategies as alternative and promissory approaches solving the troubles associated with each individual antigen included in the combination.

RESUMEN Introducción: El dengue es una de las enfermedades más importantes trasmitida por mosquitos; sin embargo, solo existe una vacuna licenciada, la cual está registrada en 20 países. Sin embargo, la vacuna no podrá ser administrada en niños menores de nueve años de edad, dado el elevado riesgo de hospitalización observado en este grupo etario. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos candidatos vacunales y estrategias de inmunización continúan siendo una prioridad para la Organización Mundial de la Salud y la comunidad científica. Objetivos: el presente trabajo describe los resultados obtenidos de la combinación en esquemas complementarios de dos tipos de candidatos vacunales: las proteínas recombinantes y los virus vivos atenuados. En un primer acercamiento, el candidato vacunal tetravalente Tetra DIIIC se administró en primates no humanos previamente infectados con virus dengue. En un segundo estudio se evaluó la combinación de Tetra DIIIC y la formulación tetravalente de virus vivos atenuados por vía molecular TV005, desarrollada por el Instituto de Salud de los Estados Unidos y licenciada a la compañía vietnamita Vabiotech. Métodos: Se utilizaron en los estudios primates no humanos sanos de la especie Macaca mulatta. El candidato vacunal tetravalente Tetra DIIIC, consiste en las proteínas recombinantes DIIIC-1-DIIIC4, correspondientes a los cuatro serotipos del virus dengue, adyuvadas en alúmina. La formulación tetravalente de virus vivos atenuados TV005 por Vabiotech incluyó las cepas virales DENV-1 Nauru/74 (WP), DENV-2 Tonga/74, DENV-3 Sleman/78 y DENV-4 Dominica/81. Resultados: Los resultados demuestran que la administración de Tetra DIIIC ocho meses después de la infección pudo activar la respuesta específica de las células B y T contra el DENV. Además, se demostró que los animales inoculados con Tetra DIIIC (una o dos dosis) y luego inmunizados con TV005 desarrollan una respuesta de anticuerpos protectora contra los cuatro serotipos del DENV y que la respuesta inmunológica generada por la Tetra DIIIC reduce la viremia LATV significativamente, lo cual pudiera reducir la reactogenicidad que ha afectado a este último durante los ensayos clínicos. Los resultados aquí descritos resaltan la posibilidad de combinar nuestro candidato vacunal Tetra DIIIC con la vacuna tetravalente del virus vivo atenuado en una estrategia reforzada de inmunización. El presente estudio respalda las estrategias reforzadas como alternativa y enfoques promisorios que solucionan los problemas asociados a cada antígeno individual incluido en la combinación.

Resumo Objetivo Identificar padrões espaciais na distribuição de mortalidade perinatal no Estado de São Paulo no período de 2003 a 2012. Métodos Estudo ecológico e exploratório, com dados sobre as taxas de mortalidade perinatal por mil nascidos vivos e inseridos em malha digital dos 645 municípios do estado de São Paulo entre 2003 e 2007 e 2008 e 2012. A análise espacial forneceu o índice de Moran (IM), e foram construídos mapas temáticos das taxas e o mapa de Moran de ambos os períodos. As taxas médias foram comparadas utilizando o teste t de Student. Utilizou-se o programa Terra View 4.2.2. Resultados Foram 49.485 óbitos perinatais no primeiro período, taxa de 17,90 óbitos/1.000 nascidos vivos (desvio-padrão [DP] = 7,0; IM = 0,14; p = 0,01), e 44.582 óbitos perinatais no segundo período, taxa de 16,40 óbitos/1.000 nascidos vivos (DP = 11,14; IM = 0,04; p = 0,03). Estas taxas são diferentes (p < 0,01). Houve diminuição destas taxas em 413 municípios quando comparados os dois períodos. O mapa de Moran identificou 35 municípios localizados nas regiões Leste, Sudoeste, Oeste e Noroeste, que merecem uma atenção especial. Conclusão O estudo fornece subsídios para que os gestores municipais possam minimizar estas taxas, implantando políticas públicas e melhor atendimento às gestantes e recém-nascidos.

Abstract Objectives To identifying spatial patterns in the distribution of perinatal mortality in the state of São Paulo from 2003 to 2012. Methods An ecological and exploratory study with data on perinatal mortality rates of every thousand live births, which were registered on the digital database containing 645 municipalities in the state of São Paulo within the periods of 2003 to 2007 and 2008 to 2012. The spatial analysis provided Moran’s index (MI) and thematic maps of rates, and the Moran maps of both periods were drawn. The average rates were compared by Student’s t test. The TerraView 4.2.2 software (INPE, S. José dos Campos, Brazil) was also used. Results There were 49,485 perinatal deaths during the first period, at a rate of 17.90 deaths/1,000 live births (standard deviation [SD] = 7.0; MI = 0.14; p = 0.01), and 44,582 perinatal deaths during the second period, at a rate of 16.40 deaths/1,000 live births (SD = 11.14; MI = 0.04; p = 0.03). These rates are statistically different (p < 0.01). There was a decrease in these rates in 413 municipalities when comparing the two periods. The Moran map has identified 35 municipalities that require special attention, which are located in the Eastern, Southwestern, Western and Northwestern regions of São Paulo state. Conclusion The study provides municipal managers with subsidies so they can minimize these rates by implementing public policies and taking better care of pregnant women and newborns.

PROBLEM: The use of evidence-based policy is gaining attention in developing countries. Frameworks to analyse the process of developing policy and to assess whether evidence is likely to influence policy-makers are now available. However, the use of evidence in policies on caring for people with mental illness in developing countries has rarely been analysed. APPROACH: This case study from Viet Nam illustrates how evidence can be used to influence policy. We summarize evidence on the burden of mental illness in Viet Nam and describe attempts to influence policy-makers. We also interviewed key stakeholders to ascertain their views on how policy could be affected. We then applied an analytical framework to the case study; this framework included an assessment of the political context in which the policy was developed, the links between organizations needed to influence policy, external influences on policy-makers and the nature of evidence required to influence policy-makers. LOCAL SETTING: The burden of mental illness among various population groups was large but there were few policies aimed at providing care for people with mental illness, apart from policies for providing hospital-based care for people with severe mental illness. RELEVANT CHANGES: The national plan proposes to incorporate screening for mental illness among women and children in order to implement early detection and treatment. LESSONS LEARNED: Evidence on the burden of mental ill-health in Viet Nam is patchy and research in this area is still relatively undeveloped. Nonetheless the policy process was influenced by the evidence from research because key links between organizations and policy-makers were established at an early stage, the evidence was regarded as rigorous and the timing was opportune.

PROBLEMA: En los países en desarrollo se está prestando una creciente atención a la aplicación de políticas basadas en la evidencia. Se dispone ya de sistemas para analizar el proceso de formulación de políticas y evaluar si la evidencia obtenida tiene alguna probabilidad de influir en las instancias normativas. Sin embargo, rara vez se ha analizado la aplicación de la evidencia a las políticas de atención a las personas con enfermedades mentales en los países en desarrollo. MÉTODOS: Este estudio de casos realizado en Viet Nam demuestra cómo puede usarse la evidencia para influir en las políticas. Resumimos la evidencia disponible sobre la carga de enfermedades mentales en Viet Nam y describimos los intentos de influir en las instancias normativas. Además entrevistamos a partes interesadas importantes a fin de conocer su opinión sobre la manera de influir en las políticas. A continuación aplicamos al estudio de casos un marco analítico que comprendía una evaluación del contexto político del desarrollo normativo, los vínculos entre organizaciones necesarios para influir en la política, las influencias externas en las instancias normativas, y la naturaleza de la evidencia requerida para influir en esas instancias. ENTORNO LOCAL: La carga de enfermedades mentales entre los diversos grupos de población era elevada, pero eran pocas las políticas orientadas a proporcionar atención a los afectados por esas enfermedades, aparte de las políticas destinadas a dispensar atención hospitalaria a las personas con enfermedades mentales graves. CAMBIOS IMPORTANTES: El plan nacional propone incorporar el cribado de las enfermedades mentales entre las mujeres y los niños a fin de implementar la detección y el tratamiento tempranos. LECCIONES APRENDIDAS: La evidencia disponible sobre la carga de morbilidad mental en Viet Nam es irregular, y las investigaciones en ese terreno están aún relativamente poco desarrolladas. Sin embargo, el proceso de formulación de las políticas se vio influido por la evidencia aportada por las investigaciones, debido a que en una fase temprana ya se establecieron vínculos entre las organizaciones y las instancias decisorias y a que la evidencia era rigurosa, y el momento, oportuno.

SITUATION: La mise en œuvre de politiques élaborées à partir d'une base factuelle suscite un intérêt grandissant dans les pays en développement. Des cadres permettant d'analyser le processus d'élaboration des politiques et d'évaluer dans quelle mesure ces résultats peuvent influencer les décideurs sont maintenant disponibles. Cependant, l'utilisation de bases factuelles dans la définition des politiques de prise en charge des personnes atteintes de troubles mentaux dans les pays en développement a rarement été analysée. DÉMARCHE: La présente étude de cas menée au Viêt Nam montre comment l'on peut utiliser des éléments factuels pour influer sur les politiques. Les données disponibles sur la charge de troubles mentaux au Viêt Nam ont été récapitulées et les tentatives pour influer à travers elles sur les décideurs ont été décrites. Des intervenants importants dans les politiques ont été interrogés pour évaluer leur opinion quant à la possibilité d'influer sur leurs décisions. Un cadre analytique a ensuite été appliqué à cette étude de cas. Ce cadre comprenait une évaluation du contexte politique dans lequel les politiques seraient mises au point, des liens entre organismes nécessaires pour influer sur elles, des influences externes sur les décisions et de la nature des données nécessaires pour exercer une influence. CONTEXTE LOCAL: La charge de troubles mentaux parmi les divers groupes de population était importante, mais il existait peu de politiques de prise en charge des personnes souffrant de troubles mentaux en dehors des politiques de prestation de soins hospitaliers à l'intention des malades atteints de troubles graves. MODIFICATIONS INTERÉSSANTES: Le plan national propose d'intégrer le dépistage des troubles mentaux chez les femmes et les enfants afin de permettre leur détection et leur traitement à un stade précoce. ENSEIGNEMENTS TIRÉS: Les données concernant les troubles mentaux au Viêt Nam sont parcellaires et la recherche dans ce domaine est relativement peu développée. Néanmoins, le processus d'élaboration des politiques a subi l'influence des résultats de la recherche car des liens entre les organismes et les décideurs politiques ont été établis à un stade précoce, les données ont été considérées comme solides et elles ont été disponibles à un moment opportun.